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Attività e sicurezza di Ceritinib nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato


Il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) ALK-riarrangiato è sensibile agli inibitori della tirosin-chinasi di ALK ( inibitori ALK ) come Crizotinib ( Xalkori ), ma la resistenza si sviluppa sempre, spesso con progressione nel cervello.

Ceritinib ( Zykadia ) è un inibitore di ALK più potente di Crizotinib in vitro, attraversa la barriera emato-encefalica in vivo, e mostra risposte cliniche nei pazienti con malattia resistente a Crizotinib.
Uno studio ha valutato l'attività di Ceritinib nell’intero corpo in pazienti pre-trattati con inibitori ALK e pazienti naive agli inibitori ALK con tumore NSCLC ALK-riarrangiato.

ASCEND-1 era uno studio in aperto, di fase 1, che ha reclutato pazienti provenienti da 20 ospedali universitari o centri oncologici in 11 paesi in Europa, Nord America e Asia-Pacifico.
I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più di età con cancro ALK-riarrangiato localmente avanzato o metastatico che era progredito nonostante la terapia standard ( o per il quale non esisteva terapia standard efficace ), che avevano almeno una lesione misurabile al basale.

L'obiettivo primario ( determinare la dose massima tollerata ) era stato riportato in precedenza.

Questa analisi aggiornata ha incluso tutti i pazienti con tumore NSCLC ALK-riarrangiato ai quali è stato somministrato Ceritinib orale alla dose raccomandata di 750 mg/die nelle fasi di dose-escalation ( incremento graduale del dosaggio ) e di espansione.

Sono stati riportati i risultati secondari di risposta complessiva, durata della risposta e sopravvivenza libera da progressione, analizzati in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di 750 mg di Ceritinib.

Le analisi esplorative hanno incluso l’analisi retrospettiva dell’attività intracranica da parte di neuroradiologi indipendenti, nei pazienti con metastasi cerebrali neurologicamente stabili non-trattati o trattati localmente al basale.

La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Ceritinib.

Questo studio non sta più reclutando pazienti; tuttavia, il trattamento e il follow-up sono in corso.

Tra il 2011 e il 2013, 255 pazienti sono stati arruolati e hanno ricevuto almeno una dose di Ceritinib 750 mg/die, dei quali 246 avevano tumore del polmone non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato.

Al cutoff dei dati nel 2014, il follow-up mediano è stato di 11.1 mesi e 147 pazienti ( 60% ) hanno interrotto il trattamento, 98 ( 40% ) a seguito di progressione della malattia.

Una risposta globale è stata riportata in 60 pazienti ( 72% ) su 83 naive agli inibitori ALK e in 92 ( 56% ) su 163 pazienti pre-trattati con inibitori ALK.

La durata mediana della risposta è stata di 17.0 mesi nei pazienti naive agli inibitori ALK e di 8.3 mesi nei pazienti pretrattati con gli inibitori ALK.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 18.4 mesi nei pazienti naive agli inibitori ALK e 6.9 mesi nei pazienti pre-trattati con inibitori ALK.

Tra i 94 pazienti con metastasi cerebrali confermate in modo retrospettivo e almeno una valutazione del tumore post-basale mediante risonanza magnetica o tomografia computerizzata, il controllo della malattia intracranica è stato riportato in 15 ( 79% ) su 19 pazienti naive agli inibitori ALK e in 49 ( 65% ) dei 75 pazienti pre-trattati con inibitori ALK.
Di questi 94 pazienti, 11 avevano lesioni cerebrali misurabili e nessuna precedente radioterapia al cervello, 6 dei quali hanno raggiunto una risposta intracranica parziale.

Gli eventi avversi gravi sono stati registrati in 117 ( 48% ) pazienti su 246. Le più comuni anomalie di laboratorio di grado 3-4 sono state aumentata alanina aminotransferasi [ ALT ] ( 73 pazienti, 30% ) e aumentata aspartato aminotransferasi [ AST ] ( 25, 10% ).

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 non di laboratorio sono stati diarrea e nausea, i quali si sono verificati entrambi in 15 ( 6% ) pazienti.
2 decessi durante il trattamento nel corso dello studio sono stati considerati correlati al farmaco in studio, uno a causa di malattia polmonare interstiziale e uno a causa di insufficienza multiorgano che si è verificata nel contesto di infezione ed epatite ischemica.

Le durevoli risposte segnalate dell’intero corpo, insieme con l'attività intracranica, supportano un beneficio clinico per il trattamento con Ceritinib in pazienti con tumore NSCLC ALK-riarrangiato che hanno ricevuto Crizotinib, o in alternativa a Crizotinib.
È in corso uno studio clinico di fase 2 di conferma per valutare l'attività di Ceritinib nei pazienti con tumore NSCLC ALK-riarrangiato e metastasi del cervello o leptomeningee. ( Xagena2016 )

Kim DW et al, Lancet 2016; 17: 452-463

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