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Pembrolizumab a dose standard in combinazione con Ipilimumab a dose ridotta nel melanoma avanzato: studio KEYNOTE-029


Nivolumab a dose ridotta in combinazione con Ipilimumab ( Yervoy ) a dose standard migliora la risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione rispetto a Ipilimumab a dose standard da solo, ma aumenta la tossicità.
E' stata valutata la sicurezza e l'attività antitumorale di Pembrolizumab ( Keytruda ) a dose standard in combinazione con Ipilimumab a dose ridotta.

Nello studio in aperto di fase 1b KEYNOTE-029, sono stati reclutati pazienti da 12 Centri medici in Australia, Nuova Zelanda e Stati Uniti.
I pazienti eleggibili avevano un'età di almeno 18 anni, avevano un melanoma avanzato, un ECOG performance status pari a 0 o 1, avevano una malattia misurabile in base ai criteri RECIST versione 1.1, avevano una funzione organica adeguata, la risoluzione degli effetti tossici della più recente, precedente, chemioterapia a grado 1 o meno, non avevano alcuna malattia autoimmune attiva con necessità di steroidi sistemici o agenti immunosoppressivi, non avevano polmonite non-infettiva attiva, non avevano disfunzioni tiroidee o diabete incontrollati, non avevano metastasi cerebrali attive, e non avevano ricevuto una precedente terapia con inibitori del checkpoint immunitario.

I pazienti hanno ricevuto Pembrolizumab per via endovenosa al dosaggio di 2 mg/kg più Ipilimumab per via endovenosa al dosaggio di 1 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da Pembrolizumab 2 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni o progressione della malattia, tossicità intollerabile, ritiro del consenso o decisione del ricercatore.

L'endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità. La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva valutata con RECIST versione 1.1 mediante revisione centrale indipendente e sopravvivenza globale erano endpoint secondari.
È stata anche valutata la sopravvivenza libera da progressione.
L'endpoint primario è stato valutato in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di terapia di associazione.
L'attività è stata valutata in tutti i pazienti arruolati.

Durante l'anno 2015 sono stati arruolati e trattati 153 pazienti.

Il follow-up mediano è stato di 17.0 mesi.

110 pazienti su 153 ( 72% ) hanno ricevuto tutte e 4 le dosi di Pembrolizumab più Ipilimumab; 64 ( 42% ) sono rimasti in monoterapia con Pembrolizumab.

Si sono verificati 110 eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 in 69 pazienti ( 45% ).

Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.

Eventi avversi correlati al trattamento hanno portato alla sospensione di Pembrolizumab e Ipilimumab in 22 pazienti ( 14% ), di cui 17 ( 11% ) che hanno interrotto entrambi i trattamenti per lo stesso evento, e 5 ( 3% ) che hanno interrotto Ipilimumab per un evento e successivamente hanno sospeso il trattamento con Pembrolizumab per un altro.
12 pazienti ( 8% ) hanno interrotto solo Ipilimumab e 14 ( 9% ) hanno interrotto solo Pembrolizumab a causa di eventi avversi correlati al trattamento.

Si sono verificati 158 eventi avversi immunomediati di qualsiasi grado in 92 pazienti ( 60% ) e si sono verificati 50 eventi avversi immunomediati di grado 3-4 in 42 pazienti ( 27% ); i più comuni eventi avversi immunomediati sono stati ipotiroidismo ( 25, 16% ) e ipertiroidismo ( 17, 11% ).

93 pazienti (61%) hanno raggiunto una risposta obiettiva ( ORR ).

La sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) a 1 anno stimata è stata del 69% e la sopravvivenza globale ( OS ) stimata a 1 anno è stata dell'89%.

Pembrolizumab a dose standard somministrato in associazione a 4 dosi di Ipilimumab a dose ridotta seguite da Pembrolizumab a dose standard, ha un profilo di tossicità gestibile e offre una solida attività antitumorale nei pazienti con melanoma avanzato.
Questi dati hanno indicato che Pembrolizumab a dose standard più Ipilimumab a dose ridotta può rappresentare una opzione di trattamento tollerabile ed efficace per i pazienti con melanoma avanzato.
È in corso uno studio randomizzato di fase 2 di strategie di dosaggio alternative di questa combinazione. ( Xagena2017 )

Long GV et al, Lancet Oncology 2017; 18: 1202-1210

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