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Risultati discordanti nella valutazione dello stato di ALK con FISH e test immunoistochimici associati a positività per i riarrangiamenti di ALK borderline o a un elevato numero di copie del gene


I pazienti con adenocarcinoma polmonare in stadio avanzato, positivi per i riarrangiamenti del gene ALK, si sono dimostrati estremamente sensibili a Crizotinib ( Xalkori ), un duplice inibitore di ALK/c-MET.
Al momento attuale, l'analisi immunoistochimica ( IHC ) rappresenta uno dei test clinicamente più semplici e dai costi limitati, comunemente utilizzato per determinare lo stato di espressione delle proteine ALK, c-MET e ROS-1 al fine di valutare un eventuale ricorso a terapia con Crizotinib.

Uno studio clinico è stato condotto al fine di valutare la percentuale e i modelli relativi alle cellule con riarrangiamento del gene ALK, le variazioni del numero di copie del gene ALK non-mutato, le alterazioni nell'espressione delle proteine ALK, c-MET e ROS-1 e i relativi effetti sugli esiti oncologici dei pazienti con adenocarcinoma polmonare trattati con Crizotinib.

Un totale di 176 campioni consecutivi di adenocarcinoma polmonare doppio-negativo ( geni EGFR e KRAS non-mutati [ wild-type ] ) sono stati valutati, mediante protocolli standardizzati automatizzati, per i riarrangiamenti di ALK, per le alterazioni nel numero di copie di ALK e per l'espressione delle proteine ALK, c-MET e ROS1.
Parallelamente, sono stati registrati i dati preliminari relativi agli esiti oncologici dei pazienti con adenocarcinoma polmonare trattati con Crizotinib.

L'analisi dei campioni con ibridazione in situ fluorescente ( FISH ) ha identificato 26 casi su 176 ( 15% ) di riarrangiamenti del gene ALK.
In 7 casi è stata osservata una discordanza fra lo stato di ALK determinato mediante ibridazione fluorescente in situ e lo stato di ALK determinato mediante immunoistochimica.
I 5 campioni risultati positivi per FISH, ma negativi per l’immunoistochimica, hanno rivelato una positività borderline per FISH ( 15-20% ).
I 3 casi con iperespressione di c-MET sensibili a Crizotinib e i 2 casi caratterizzati unicamente da cellule con riarrangiamento borderline di ALK, non-associati all'espressione di c-MET, sono andati incontro a progressione durante trattamento con Crizotinib.

I 2 campioni risultati negativi per FISH, ma positivi per l’immunoistochimica, hanno rivelato una amplificazione del gene ALK, non-associata a espressione delle proteine c-MET o ROS1.

In conclusione, le discordanze osservate fra le analisi immunoistochimiche e con ibridazione in situ hanno rivelato la presenza di eventi biologici inattesi, piuttosto che problemi di natura tecnica, potenzialmente in grado di influenzare il trattamento terapeutico con Crizotinib. ( Xagena2015 )

Ilie MI et al, Ann Oncol 2015; 26: 238-244

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