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Sicurezza e attività di Crizotinib per pazienti pediatrici con tumori solidi o linfoma anaplastico a grandi cellule refrattari


Diversi tumori umani presentano traslocazioni, amplificazioni o mutazioni oncogeniche del gene ALK, come il linfoma anaplastico a grandi cellule, i tumori infiammatori miofibroblastici, il carcinoma polmonare non-a-piccole cellule e il neuroblastoma.

Di conseguenza, l’inibizione di ALK potrebbe rappresentare una strategia terapeutica utile nei bambini.

È stato condotto uno studio per determinare la sicurezza, la dose raccomandata di fase 2 e l’attività antitumorale di Crizotinib ( Xalkori ) in bambini con tumori solidi refrattari e linfoma anaplastico a grandi cellule.

Nello studio in aperto, di fase 1 e di aumento di dose, pazienti di età superiore a 12 mesi e inferiore a 22 anni con tumori solidi o tumori del sistema nervoso centrale misurabili o valutabili o linfoma anaplastico a grandi cellule, refrattari alla terapia e per i quali non erano disponibili trattamenti curativi noti erano idonei all’arruolamento nello studio.

Crizotinib è stato somministrato 2 volte al giorno senza interruzione.

Nella fase di determinazione della dose ( parte A1 ), ora completata, sono stati valutati 6 livelli di dose ( 100, 130, 165, 215, 280, 365 mg/m2 per dose ).

Gli endpoint primari erano la stima della massima dose tollerata, la definizione degli effetti tossici di Crizotinib e la caratterizzazione della farmacocinetica del farmaco in bambini con tumori refrattari.

Inoltre, i pazienti con traslocazioni, mutazioni o amplificazioni confermate di ALK ( parte A2 dello studio ) o neuroblastoma ( parte A3 ) potevano essere arruolati a un livello di dose più basso di quello somministrato nella parte A1.

È stato valutato lo status genomico di ALK nel tessuto tumorale ed è stata utilizzata RT-PCR quantitativa per misurare la presenza del trascritto di fusione NPM-ALK nel midollo osseo e nei campioni di sangue di pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule.

Tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno 1 dose di Crizotinib sono stati considerati valutabili per la risposta.
I pazienti che avevano completato almeno un ciclo di terapia o erano andati prima incontro a tossicità dose-limitante sono stati considerati pienamente valutabili per la tossicità.

Sono stati arruolati nello studio 79 pazienti nel periodo 2009-2012.

L’età mediana era di 10.1 anni ( intervallo 1.1-21.4 ); 43 pazienti sono stati inclusi nella fase di incremento della dose ( parte A1 ), 25 nella parte A2 e 11 nella parte A3.

Crizotinib è risultato ben tollerato con una dose raccomandata per la fase 2 di 280 mg/m2, 2 volte al giorno.

Gli eventi avversi di grado 4 nel ciclo 1 sono stati: neutropenia ( 2 ) e aumento degli enzimi epatici ( 1 ); quelli di grado 3 che si sono manifestati in più di 1 paziente nel ciclo 1 sono stati: linfopenia ( 2 ) e neutropenia ( 8 ).

Il picco medio di concentrazione dello stato stazionario di Crizotinib è stato di 630 ng/mL e il tempo al raggiungimento di questo picco è stato di 4 ore ( intervallo 1-6 ).

Risposte tumorali oggettive sono state documentate in 14 dei 79 pazienti ( 9 risposte complete,5 parziali ); e l’attività antitumorale è risultata più ampia in pazienti con aberrazioni attivanti note di ALK ( 8 su 9 con linfoma anaplastico a grandi cellule, 1 su 11 con neuroblastoma, 3 su 7 con tumori infiammatori miofibroblastici e 1 su 2 con carcinoma polmonare non a piccole cellule ).

In conclusione, questi risultati suggeriscono che un inibitore mirato di ALK ha attività antitumorale nei tumori pediatrici con traslocazioni di ALK, in particolare con linfoma anaplastico a grandi cellule e tumori infiammatori miofibroblastici e sono necessari ulteriori approfondimenti nel sottogruppo dei neuroblastomi con mutazioni oncogeniche note in ALK. ( Xagena2013 )

Mossé YP et al, Lancet Oncol 2013; 14: 472-480

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