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ALT-803, un superagonista IL-15, in combinazione con Nivolumab per cancro del polmone non-a-piccole cellule metastatico 


L’immunoterapia con blocco PD-1 o PD-L1 non riesce a indurre una risposta in circa l'80% dei pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule non-selezionati ( NSCLC ) e molti di quelli che inizialmente rispondono sviluppano in seguito resistenza al trattamento.

Gli agonisti mirati alla via condivisa interleuchina-2 ( IL-2 ) e IL-15R-beta-gamma hanno indotto risposte complete e durature in alcuni tumori, ma non sono stati condotti studi per valutare la sicurezza o l'efficacia di questi agonisti in combinazione con l’immunoterapia anti-PD- 1.

Uno studio ha cercato di definire la sicurezza, la tollerabilità e l'attività di questa combinazione di farmaci nei pazienti con tumore NSCLC.

In uno studio non-randomizzato, in aperto, di fase 1b, sono stati arruolati pazienti di età a partire da 18 anni con tumore NSCLC in stadio IIIB o IV precedentemente trattato istologicamente o citologicamente confermato da tre ospedali universitari negli Stati Uniti.
I principali criteri di ammissibilità includevano malattia misurabile, idoneità a ricevere l'immunoterapia anti-PD-1 ed ECOG performance status pari a 0 o 1.

I pazienti hanno ricevuto l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 Nivolumab ( Opdivo ) per via endovenosa al dosaggio di 3 mg/kg ( poi 240 mg quando la dose approvata dalla FDA è cambiata ) ogni 14 giorni come nuovo trattamento o trattamento continuativo al momento della progressione della malattia, e il superagonista IL-15 ALT-803 per via sottocutanea una volta alla settimana nelle settimane 1-5 di 4 cicli di 6 settimane per 6 mesi.
ALT-803 è stato somministrato in una delle 4 concentrazioni crescenti: 6, 10, 15 o 20 microg/kg.

L'obiettivo principale dello studio era la sicurezza e la tollerabilità; un altro endopoint era quello di definire la dose raccomandata per la fase 2  di ALT-803 in associazione a Nivolumab.

Tra il 2016 e il 2017, sono stati arruolati 23 pazienti e 21 sono stati trattati con 4 livelli di dosaggio di ALT-803 in associazione a Nivolumab.
Due pazienti non hanno ricevuto il trattamento a causa dello sviluppo di malattie intercorrenti durante l'arruolamento, un paziente a causa di leucopenia e un paziente a causa di disfunzione polmonare.

Non sono state registrate tossicità dose-limitanti e non è stata raggiunta la dose massima tollerata.

Gli eventi avversi più comuni erano le reazioni al sito di iniezione ( in 19 su 21 pazienti, 90% ) e sintomi simil-influenzali ( 15, 71% ).
Gli eventi avversi di grado 3 più comuni, che si sono verificati in due pazienti ciascuno, sono stati linfocitopenia e affaticamento.

Un infarto miocardico di grado 3 si è verificato in un paziente.
Non sono stati registrati eventi avversi di grado 4 o 5
 La dose di fase 2 raccomandata di ALT-803 è stata di 20 microg/kg somministrati una volta alla settimana per via sottocutanea in combinazione con 240 mg di Nivolumab per via endovenosa ogni 2 settimane.

ALT-803 in associazione con Nivolumab può essere somministrato con sicurezza in ambiente ambulatoriale.
L'attività clinica promettente osservata con l'aggiunta di ALT-803 al regime dei pazienti con malattia recidivante e refrattaria agli anticorpi monoclonali PD-1 ha mostrato evidenza di attività antitumorale per una nuova classe di agenti nel tumore al polmone non-piccole cellule. ( Xagena2018 )

Wrangle JM et al, Lancet Oncol 2018; 19: 694-704

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