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Axitinib in associazione a Pembrolizumab nei pazienti con cancro a cellule renali in stadio avanzato


Studi precedenti che combinano inibitori del checkpoint PD-1 con inibitori della tirosin-chinasi del percorso VEGF sono stati caratterizzati da eccesso di tossicità, precludendo un ulteriore sviluppo.
Si è ipotizzato che Axitinib ( Inlyta ), un inibitore VEGF più selettivo rispetto ad altri precedentemente testati, possa essere combinato in modo sicuro con Pembrolizumab ( Keytruda ), un anti-PD-1, e produrre attività antitumorale nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato naive-al-trattamento.

In uno studio in aperto di fase 1b in 10 Centri negli Stati Uniti, sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 18 anni affetti da carcinoma a cellule renali avanzato, prevalentemente di sottotipo a cellule chiare, con tumore primario resecato e almeno una lesione misurabile, ECOG performance status di 0-1, ipertensione controllata e nessuna precedente terapia sistemica per carcinoma a cellule renali.

I pazienti eleggibili hanno ricevuto Axitinib più Pembrolizumab in una fase di determinazione della dose per stimare la dose massima tollerata e altri pazienti sono stati arruolati in una fase di espansione della dose per stabilire ulteriormente la sicurezza e determinare l'efficacia preliminare.

Axitinib 5 mg è stato somministrato per via orale due volte al giorno con Pembrolizumab 2 mg/kg somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane.
È stata valutata la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Axitinib o Pembrolizumab; l'attività antitumorale è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento di studio e avevano una valutazione adeguata del tumore al basale.

L'endpoint primario era la tossicità dose-limitante durante i primi due cicli ( 6 settimane ) per stimare la dose massima tollerata e la dose raccomandata di fase 2.

Tra il 2014 e il 2015 sono stati arruolati 11 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato non-trattato in precedenza alla fase di individuazione della dose; tra giugno e ottobre 2015 sono stati arruolati 41 pazienti alla fase di espansione della dose.
Tutti e 52 i pazienti sono stati analizzati insieme.

Non sono state osservate tossicità impreviste. Sono state segnalate 3 tossicità limitanti la dose negli 11 pazienti trattati durante il periodo di osservazione di 6 settimane ( fase di individuazione della dose ): un paziente ha avuto un attacco ischemico transitorio [ TIA ] e 2 pazienti sono stati in grado di assumere solo meno del 75% della dose prevista di Axitinib a causa della tossicità correlata al trattamento.

Al cutoff dei dati nel 2017, 25 pazienti ( 48% ) stavano ancora ricevendo il trattamento di studio.

Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore si sono verificati in 34 ( 65% ) pazienti; i più comuni hanno incluso ipertensione ( n=12, 23% ), diarrea ( n=5, 10% ), affaticamento ( n=5, 10% ) e aumento della concentrazione di alanina aminotransferasi ( n=4, 8% ).

I più comuni eventi avversi potenzialmente correlati al sistema immunitario, probabilmente correlati a Pembrolizumab, hanno incluso diarrea ( n=15, 29% ), aumento della concentrazione di alanina aminotransferasi [ ALT ] ( n=9, 17% ) o della concentrazione di aspartato aminotransferasi [ AST ] ( n=7, 13% ), ipotiroidismo ( n=7, 13% ) e affaticamento ( n=6, 12% ).
28 pazienti ( 54% ) hanno presentato eventi avversi gravi correlati al trattamento.

Al cutoff dei dati, 38 pazienti ( 73% ) avevano raggiunto una risposta obiettiva ( risposta completa o parziale ). 

Il trattamento di combinazione di Axitinib più Pembrolizumab è tollerabile e mostra una promettente attività antitumorale nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato naive-al-trattamento.
Indipendentemente dal fatto che la combinazione funzioni meglio di una sequenza di inibizione del percorso VEGF seguita da una terapia anti-PD-1, si attende il completamento di uno studio di fase 3 di confronto tra Axitinib più Pembrolizumab e la monoterapia con Sunitinib. ( Xagena2018 )

Atkins MB et al, Lancet Oncol 2018; 19: 405-415

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