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Carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF: la tripla combinazione di inibitori di BRAF, MEK ed EGFR prolunga la sopravvivenza globale


La combinazione della tripletta composta da inibitore BRAF, Encorafenib ( Braftovi ), inibitore MEK, Binimetinib ( Mektovi ), e inibitore EGFR, Cetuximab ( Erbitux ), non solo ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale ( OS ) ma ha anche aumentato i tassi di risposta obiettiva ( ORR ) rispetto agli standard di cura nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E.

I risultati sono stati pubblicati su The New England Journal of Medicine ( NEJM ).

L'inibizione di BRAF, un gene che produce la proteina B-RAF implicata nell'invio di segnali nelle cellule e nella crescita cellulare, ha mostrato risultati promettenti nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti attraverso alcuni tipi di tumore, incluso il melanoma.
Il blocco di BRAF in monoterapia non si è dimostrato efficace nel trattamento del carcinoma del colon-retto.
L'inibizione del solo BRAF nel carcinoma del colon-retto ha un'attività limitata a causa della riattivazione della via attraverso la segnalazione del recettore del fattore di crescita dell'epidermide.

Modelli preclinici di carcinoma del colon-retto con mutazione BRAF V600E hanno dimostrato che l'inibizione di BRAF porta alla rapida attivazione di EGFR.
Il trattamento con inibitori di BRAF come monoterapia non blocca sufficientemente la segnalazione del percorso, il che spiega la resistenza della maggior parte dei tumori del colon nonostante la presenza della mutazione BRAF V600E.

Lo studio BEACON CRC randomizzato, in aperto, a 3 bracci, di fase III ha valutato la combinazione di Encorafenib più Cetuximab con o senza Binimetinib per migliorare i risultati per questa particolare popolazione di pazienti.
Lo studio ha incluso pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con mutazione BRAF V600E che avevano avuto progressione della malattia dopo uno o due regimi precedenti.

La mutazione BRAF si verifica in circa l'8-12% dei pazienti con carcinoma del colon-retto con prognosi sfavorevole.

Lo scopo dei ricercatori è stato quello di identificare la sottopopolazione che trasporta questa mutazione e cercare di migliorare gli esiti per questi pazienti.

655 pazienti sono stati arruolati e assegnati in modo casuale a ricevere terapia con tripletta a base di Encorafenib, Binimetinib e Cetuximab, terapia con doppietta a base di Encorafenib e Cetuximab, o con la terapia scelta dagli sperimentatori a base di Cetuximab e Irinotecan oppure Cetuximab e FOLFIRI ( Acido Folinico, Fluorouracile ed Irinotecan ).

I risultati hanno mostrato significativi benefici clinici con una sopravvivenza globale mediana di 9.0 mesi nel gruppo tripletta, 8.4 mesi nel gruppo doppietta e 5.4 mesi nel braccio di controllo.
Per quanto riguarda i tassi di risposta, i ricercatori hanno confermato il 26% nella tripletta e il 2% nel controllo.

La tollerabilità di questa nuova combinazione è risultata favorevole. ( Xagena2019 )

Fonte: ESMO ( European Society of Medicine Oncology ) Congress, 2019

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