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Chemioterapia sistemica con o senza Cetuximab in pazienti con metastasi epatiche da tumore colorettale


La chirurgia per le metastasi epatiche da carcinoma colorettale è associata a una sopravvivenza generale di circa il 40% a 5 anni.
La sopravvivenza libera da progressione aumenta con l’aggiunta di chemioterapia a base di Oxaliplatino ( Eloxatin ) e Fluorouracile.

L’aggiunta di Cetuximab ( Erbitux ) a questi regimi di chemioterapia porta a un vantaggio in termini di sopravvivenza generale nei pazienti con malattia in stadio avanzato con genotipo tumorale wild-type per l’esone 2 di KRAS.

È stato condotto uno studio per valutare il beneficio dell’aggiunta di Cetuximab alla chemioterapia standard in pazienti con metastasi epatiche da carcinoma colorettale.

Pazienti con metastasi epatiche da carcinoma colorettale wild-type nell’esone 2 di KRAS resecabili o resecabili in modo sotto-ottimale sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 1:1 a ricevere chemioterapia con o senza Cetuximab prima e dopo la resezione epatica.

La randomizzazione è stata effettuata utilizzando la minimizzazione con fattori legati a Centro chirurgico, tumore con prognosi non-favorevole ( una o più di queste caratteristiche: 4 o più metastasi, malattia N2 o tumore primario con scarsa differenziazione ) e precedente trattamento adiuvante con Oxaliplatino.

La chemioterapia era rappresentata da Oxaliplatino 85 mg/m2 per via intravenosa in 2 ore e Fluorouracile in bolo 400 mg/m2 per via intravenosa in 5 minuti, seguito da una infusione di 46 ore di Fluorouracile 2400 mg/m2 ripetuta ogni 2 settimane ( regime 1 ) oppure Oxaliplatino 130 mg/m2 per via intravenosa in 2 ore e Capecitabina orale 1000 mg/m2 2 volte al giorno nei giorni 1-14 ripetuto ogni 3 settimane ( regime 2 ).

I pazienti che avevano ricevuto trattamento adiuvante con Oxaliplatino potevano ricevere Irinotecan ( Campto, Camptosar ) 180 mg/m2 per via intravenosa in 30 minuti con Fluorouracile invece di Oxaliplatino ( regime 3 ).

Cetuximab è stato somministrato alla dose intravenosa di 500 mg/m2 ogni 2 settimane con il regime 1 e 3 oppure con una dose di carico di 400 mg/m2 seguita da una infusione settimanale di 250 mg/m2 con il regime 2.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione.

Sono stati riportati i risultati di una analisi intermedia, fino al 1 novembre 2012, quando lo studio è stato chiuso, avendo raggiunto i criteri di futilità definiti dal protocollo.

In totale, 128 pazienti con esone 2 di KRAS wild-type sono stati assegnati in maniera casuale alla sola chemioterapia e 129 a chemioterapia con Cetuximab nel periodo 2007-2012; 117 pazienti nel gruppo solo chemioterapia e 119 nel gruppo chemioterapia più Cetuximab sono stati inclusi nella analisi primaria.

Il follow-up mediano è stato di 21.1 mesi nel gruppo solo chemioterapia e 19.8 mesi nel gruppo chemioterapia più Cetuximab.

Con un follow-up generale mediano di 20.7 mesi e l’osservazione di 123 ( 58% ) dei 212 eventi richiesti, la sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più breve nel gruppo chemioterapia più Cetuximab che nel gruppo solo chemioterapia ( 14.1 mesi vs 20.5 mesi, hazard ratio, HR=1.48, p=0.030 ).

I più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati: bassa conta di neutrofili ( 11% prima dell’operazione nel gruppo solo chemioterapia vs 4% nel gruppo chemioterapia più Cetuximab; 4% vs 8% dopo l’intervento ), eventi embolici ( 4% vs 6% prima dell’intervento; 2% vs 3% post-intervento ), neuropatia periferica ( 4% vs 1% pre-intervento; 2% vs 4% post-intervento ), nausea o vomito ( 3% vs 4% pre-intervento; 4% vs 2% post-intervento ) e rash cutaneo ( 1% vs 15% pre-intervento; 0 vs 8% post-intervento ).

Si sono verificati 3 decessi nel gruppo chemioterapia più Cetuximab ( 1 per malattia polmonare interstiziale ed embolia polmonare, 1 per broncopolmonite e 1 per embolia polmonare ) e 1 nel gruppo chemioterapia da sola ( scompenso cardiaco ) che potrebbero essere legati al trattamento.

In conclusione, l’aggiunta di Cetuximab a chemioterapia e chirurgia per metastasi epatiche da carcinoma colorettale operabile in pazienti con stato wild-type di KRAS ( esone 2 ) porta a una minore sopravvivenza libera da progressione.
Sono necessari studi traslazionali per esplorare le basi molecolari di questa interazione inattesa ma al momento l’uso di Cetuximab questo contesto non può essere raccomandato. ( Xagena2014 )

Primrose J et al, Lancet Oncol 2014; 15: 601-611

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