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Combinazione di Vemurafenib e Cobimetinib nel melanoma BRAF V600-mutato in stadio avanzato


L'aggiunta di un inibitore MEK a un inibitore BRAF migliora l’inibizione della crescita tumorale, ritarda la resistenza acquisita ed elimina l'attivazione paradossale della via MAPK in modelli preclinici di melanoma BRAF-mutato.

E’ stata valutata la sicurezza e l'efficacia della inibizione BRAF combinata con Vemurafenib ( Zelboraf ) e con l’inibizione MEK con Cobimetinib in pazienti con melanoma avanzato BRAF-mutato.

È stato effettuato uno studio di fase 1b in pazienti con melanoma BRAF V600-mutato in fase avanzata.
Sono stati inclusi individui che erano progrediti recentemente con Vemurafenib o che non avevano mai ricevuto un inibitore di BRAF.

Nella fase di intensificazione del dosaggio, i pazienti hanno ricevuto Vemurafenib 720 mg o 960 mg 2 volte al giorno continuativamente e Cobimetinib 60 mg, 80 mg o 100 mg una volta al giorno per 14 giorni e 14 giorni senza ( 14/14 ), 21 giorni e 7 giorni senza ( 21/7 ), o continuativamente ( 28/0 ).

Gli endpoint primari erano la sicurezza della combinazione di farmaci, l’individuazione di effetti tossici dose-limitanti e la dose massima tollerata.
L'efficacia era un endpoint secondario.
Tutti i pazienti trattati con Vemurafenib e Cobimetinib sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza ed efficacia.

129 pazienti sono stati trattati con 10 regimi di dosaggio che combinavano Vemurafenib e Cobimetinib: 66 erano da poco progrediti con Vemurafenib e 63 non avevano mai ricevuto un inibitore di BRAF.

Effetti tossici limitanti la dose sono sorti in 4 pazienti.
Un paziente nel programma con Vemurafenib 960 mg 2 volte al giorno e Cobimetinib 80 mg una volta al giorno 14/14 ha presentato affaticamento di grado 3 per più di 7 giorni; un paziente nel programma con Vemurafenib 960 mg 2 volte al giorno e Cobimetinib 60 mg una volta al giorno 21/7 ha avuto prolungamento del QTc di grado 3; 2 pazienti nel programma con Vemurafenib 960 mg due volte al giorno e Cobimetinib 60 mg 28/0 hanno avuto effetti tossici dose-limitanti: uno ha sviluppato stomatite di grado 3 e affaticamento e uno ha sviluppato artralgia e mialgia.

La dose massima tollerata è stata stabilita come Vemurafenib 960 mg 2 volte al giorno in combinazione con Cobimetinib 60 mg 21/7.

In tutti i regimi di dosaggio, gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea ( n=83, 64% ), rash non-acneiforme ( n=77, 60% ), alterazioni degli enzimi epatici ( n=64, 50% ), affaticamento ( n=62, 48% ), nausea ( n=58, 45% ) e fotosensibilità ( n=52, 40% ).

La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati.
I più comuni eventi avversi di grado 3 o 4 sono stati carcinoma cutaneo a cellule squamose ( n=12, 9%, tutti di grado 3 ), aumento della quantità di fosfatasi alcalina ( n=11, 9% ) e anemia ( n=9, 7% ).

Risposte obiettive confermate sono state registrate in 10 pazienti su 66 ( 15% ) che erano da poco progrediti con Vemurafenib, con una sopravvivenza media libera da progressione di 2.8 mesi.

Risposte obiettive confermate sono state osservate in 55 pazienti su 63 ( 87% ) che non avevano mai ricevuto un inibitore di BRAF, tra cui 6 ( 10% ) che hanno avuto una risposta completa; la sopravvivenza media libera da progressione è stata di 13.7 mesi.

La combinazione di Vemurafenib e Cobimetinib è stata sicura e tollerabile quando è stata somministrata alle rispettive dosi massime tollerate.
La combinazione ha attività antitumorale promettente e un ulteriore sviluppo clinico è necessario nei pazienti con melanoma BRAF V600-mutato in stadio avanzato, in particolare in quelli che non hanno mai ricevuto un inibitore di BRAF; sono in corso test clinici di conferma. ( Xagena2014 )

Ribas A et al, Lancet 2014;15:954-965

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