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La variante KRAS può avere un ruolo prognostico nel cancro del retto localmente avanzato


Uno studio randomizzato di fase 2 ha mostrato che un polimorfismo a singolo nucleotide di KRAS mRNA, rs61764370, può avere il ruolo di biomarcatore di risposta al trattamento neoadiuvante ed essere un predittore di risultati favorevoli per i pazienti con tumore del retto localmente avanzato.

Tuttavia, il polimorfismo non sembra predire benefici da parte di Cetuximab ( Erbitux ) nella popolazione in studio.

Il soppressore tumorale miRNA, Let-7, agisce down-regolando diversi oncogeni, tra cui KRAS.
Il polimorfismo a singolo nucleotide rs61764370 nel sito complementare LCS-6 di KRAS mRNA ha predetto la prognosi nel cancro colorettale in stadio precoce, così come il beneficio del trattamento con anticorpi monoclonali anti-EGFR nel carcinoma del colon-retto metastatico.

I ricercatori hanno valutato il DNA di pazienti con tumore del retto localmente avanzato arruolati nello studio EXPERT-C sulla terapia neoadiuvante con Capecitabina e Oxaliplatino ( CAPOX ) seguita da chemioradioterapia, chirurgia e terapia adiuvante con CAPOX, con o senza Cetuximab.

Lo studio ha riguardato 164 pazienti; di questi il 94.5% ( n=155 ) aveva tessuto tumorale disponibile per l'analisi.

L’endpoint primario era rappresentato dalla risposta completa nei pazienti con tumori KRAS o BRAF wild-type.

Il follow-up è stato di 64.9 mesi ( range, 62.8-67.2 ).

Il 79% dei pazienti ( n=123 ) aveva il genotipo LCS-6 TT ( CAPOX = 65; CAPOX più Cetuximab = 58 ) e il 20.6% ( n=32 ) aveva il genotipo LCS-6 TG ( CAPOX = 13; CAPOX più Cetuximab = 19 ).

Più pazienti con varianti di LCS-6 avevano tumori con mutazioni nel gene KRAS ( 54.8% vs 41.5% ), KRAS/NRAS ( 58.1% vs 45.8% ) e BRAF ( 6.5% vs 1.7% ).

I portatori dell'allele TG hanno raggiunto un più alto tasso di risposta completa dopo chemioterapia neoadiuvante ( 28.1% vs 10.6%; P=0.02 ).
Più portatori dell’allele TG hanno anche presentato una migliore sopravvivenza senza progressione a 5 anni e sopravvivenza globale ( 80.3% vs 71.9%; 64.5% vs 77.4% ).

Cetuximab non ha influenzato la risposta completa o la sopravvivenza.

Trentuno pazienti con genotipo LCS-6 TT e cinque pazienti con genotipo LCS-6 TG hanno presentato recidiva di tumore.
Le sedi più frequenti di recidiva del tumore hanno incluso: polmone ( 44.4% ), fegato ( 41.7% ), peritoneo ( 19.4% ) e linfonodi ( 16.7% ).

Tutte le metastasi epatiche si sono verificate tra i pazienti con genotipo TT ( P=0.038 ).

Si è riscontrato che i pazienti con genotipo LCS-6 TT hanno presentato un più forte effetto prognostico negativo associato a mutazioni del gene KRAS per la sopravvivenza libera da progressione ( hazard ratio, HR=1.7 ) e per la sopravvivenza globale ( HR=1.79 ), rispetto ai pazienti portatori di genotipo TG ( sopravvivenza libera da progressione, HR=1.33; sopravvivenza globale, HR=1.01 ).
Tuttavia, l'associazione non ha raggiunto la significatività statistica.

Dallo studio è emerso che, in una popolazione caucasica, il polimorfismo a singolo nucleotide rs61764370 può influenzare la rilevanza prognostica della mutazione KRAS, che è ritenuta un marcatore di resistenza alla chemio-radioterapia nel carcinoma del retto localmente avanzato, e di prognosi non-favorevole nel cancro del colon distale e del tumore del retto.

Se questi risultati fossero confermati, i test per KRAS e rs61764370 potrebbero fornire dati utili per la stratificazione dei pazienti in studi clinici di trattamento neoadiuvante per cancro del retto localmente avanzato. ( Xagena2015 )

Fonte: Annals of Oncology, 2015

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