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Larotrectinib nei bambini e negli adulti con tumori con fusione di geni NTRK


Larotrectinib è stato studiato per trattare i pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi localmente avanzati o metastatici con una fusione genica di NTRK.

Larotrectinib ha dimostrato risposte cliniche nei pazienti con carcinoma con fusione NTRK in vari tipi di tumori sia nei bambini che negli adulti.

Larotrectinib è un inibitore selettivo della chinasi del recettore della tropomiosina ( TRK ), orale, in sviluppo clinico per il trattamento di pazienti con tumori che presentano una fusione genica di NTRK.
Crescenti ricerche hanno indicato che i geni NTRK, che codificano per TRK, possono fondersi in modo anormale con altri geni, determinando segnali di crescita che possono portare allo sviluppo tumorale in molte parti dell'organismo.

Negli studi clinici, Larotrectinib ha dimostrato attività antitumorale in pazienti con tumori che ospitano fusioni di geni NTRK, indipendentemente dall'età del paziente o dal tipo di tumore.
In una analisi di 55 pazienti adulti e pediatrici valutabili secondo i criteri RECIST con fusioni di geni NTRK, utilizzando come cutoff dei dati il 17 luglio 2017, Larotrectinib ha dimostrato un tasso di risposta globale confermata alla valutazione centrale del 75% ( ORR ), e un tasso di risposta globale dell'80%, confermata dallo sperimentatore, in molti tipi di tumori solidi.

La maggior parte ( 93% ) degli eventi avversi è stato di grado 1 o 2.

Il carcinoma con proteine di fusione TRK si verifica quando un gene NTRK si fonde con un altro gene non-correlato, producendo una proteina modificata di TRK.
La proteina alterata, o la proteina di fusione TRK, è costantemente attiva, innescando una permanente cascata di segnali.
Queste proteine sono il principale motore di diffusione e di crescita dei tumori nei pazienti con carcinoma con fusione di NTRK. Il tumore con fusione di NTRK non è limitato a determinati tipi di cellule o tessuti e può verificarsi in qualsiasi parte del corpo.

Le fusioni del gene NTRK si verificano in vari tumori solidi adulti e pediatrici con prevalenza variabile, tra cui tumore appendicolare, carcinoma mammario, colangiocarcinoma, carcinoma del colon-retto, GIST ( tumori stromali gastrointestinali ), fibrosarcoma infantile, carcinoma secretorio delle ghiandole salivari simil-mammario, carcinoma polmonare, melanoma, carcinoma pancreatico, cancro della tiroide e vari sarcomi.

Solo i test sensibili e specifici possono rilevare in modo affidabile il carcinoma con fusione dei geni NTRK. Il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) può fornire una visione completa delle alterazioni genomiche su un gran numero di geni.
L'ibridazione fluorescente in situ ( FISH ) può anche essere utilizzata, e l'immunoistochimica ( IHC ) può essere impiegata per rilevare la presenza della proteina TRK. ( Xagena2018 )

Fonte: Loxo Oncology, 2018

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