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Nivolumab più Ipilimumab versus Sunitinib nel trattamento di prima linea per carcinoma a cellule renali avanzato


Nello studio di fase 3 CheckMate 214 in corso, Nivolumab ( Opdivo ) più Ipilimumab ( Yervoy ) ha mostrato una efficacia superiore rispetto a Sunitinib ( Sutent ) nei pazienti con carcinoma renale avanzato a rischio intermedio o a rischio basso precedentemente non-trattato, con un profilo di sicurezza gestibile.
Sono state valutate l'efficacia e la sicurezza dopo un follow-up esteso per determinare i benefici clinici a lungo termine di Nivolumab più Ipilimumab rispetto a Sunitinib in questo contesto.

Nello studio di fase 3, randomizzato e controllato CheckMate 214, i pazienti di età pari o superiore a 18 anni con carcinoma renale istologicamente confermato non-trattato, avanzato o metastatico con una componente a cellule chiare sono stati reclutati da 175 ospedali e centri oncologici in 28 Paesi.

I pazienti sono stati classificati in base allo stato del rischio secondo i criteri IMDC ( International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium ) nei sottogruppi a rischio favorevole, a rischio intermedio e ad alto rischio e assegnati in modo casuale a Nivolumab in aperto ( 3 mg/kg per via endovenosa ) più Ipilimumab ( 1 mg/kg per via endovenosa ) ogni 3 settimane per quattro dosi, seguito da Nivolumab ( 3 mg/kg per via endovenosa ) ogni 2 settimane; o Sunitinib ( 50 mg per via orale ) una volta al giorno per 4 settimane ( ciclo di 6 settimane ).
La randomizzazione è stata effettuata stratificando per stato di rischio e area geografica.

Gli endpoint co-primari per lo studio erano la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione per Comitato di revisione radiologica indipendente ( IRRC ) e le risposte obiettive per IRRC in pazienti a rischio intermedio o a rischio alto.
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale ( OS ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) per IRRC e le risposte obiettive per IRRC nella popolazione per intention-to-treat, e gli eventi avversi in tutti i pazienti trattati.

Sono state riportate la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore, la risposta obiettiva valutata dallo sperimentatore, la caratterizzazione della risposta e la sicurezza dopo un follow-up esteso.

I risultati di efficacia sono stati valutati in tutti i pazienti assegnati in modo casuale; la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti trattati.

Tra il 2014 e il 2016, su 1.390 pazienti sottoposti a screening, 1.096 pazienti eleggibili ( 79% ) sono stati assegnati in modo casuale a Nivolumab più Ipilimumab o Sunitinib ( 550 vs 546 nella popolazione per intention-to-treat; 425 vs 422 pazienti a riscio intermedio o a rischio alto e 125 vs 124 pazienti a rischio favorevole ).

Con un follow-up esteso ( follow-up mediano 32.4 mesi ), in pazienti a rischio intermedio o a rischio alto, i risultati per i tre endpoint di efficacia co-primaria hanno mostrato che Nivolumab più Ipilimumab ha continuato a essere superiore a Sunitinib in termini di sopravvivenza globale ( mediana non-raggiunta vs 26.6 mesi; hazard ratio HR 0.66, P minore di 0.0001 ), sopravvivenza libera da progressione ( mediana 8.2 mesi vs 8.3 mesi; HR 0.77, P=0.0014 ) e la percentuale di pazienti con risposta obiettiva ( 178 su 425, 42%, vs 124 su 422, 29%; P=0.0001 ).

Analogamente, nei pazienti per intention-to-treat, Nivolumab e Ipilimumab hanno mostrato una migliore efficacia rispetto a Sunitinib in termini di sopravvivenza globale ( mediana non-raggiunta vs 37.9 mesi; HR 0.71, P=0.0003 ), sopravvivenza libera da progressione ( mediana 9.7 mesi vs 9.7 mesi; HR 0.85, P=0.027 ) e percentuale di pazienti che ottengono una risposta obiettiva ( 227 su 550, 41%, vs 186 su 546, 34%, P=0.015 ).

In tutti i pazienti trattati, gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento di grado 3-4 nel gruppo Nivolumab e Ipilimumab sono stati aumento della lipasi ( 57 su 547, 10% ), aumento dell'amilasi ( 31, 6% ) e aumento dell'alanina aminotransferasi ( 28, 5% ), mentre nel gruppo Sunitinib sono stati ipertensione ( 90 su 535, 17% ), affaticamento ( 51, 10% ) ed eritrodisestesia palmo-plantare ( 49, 9% ).

8 decessi nel gruppo Nivolumab più Ipilimumab e 4 decessi nel gruppo Sunitinib sono stati riportati come correlati al trattamento.

I risultati hanno indicato che l'efficacia superiore di Nivolumab più Ipilimumab rispetto a Sunitinib è stata mantenuta in pazienti a rischio intermedio o a rischio alto e nei pazienti per intention-to-treat con un follow-up esteso, e hanno mostrato benefici a lungo termine di Nivolumab più Ipilimumab nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato non-trattato in precedenza in tutte le categorie di rischio. ( Xagena2019 )

Motzer RJ et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1370-1385

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