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Ottimizzazione della dose di Regorafenib nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico refrattario: studio ReDOS


Regorafenib ( Stivarga ) conferisce un beneficio globale sulla sopravvivenza nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico refrattario; tuttavia, il profilo degli eventi avversi di Regorafenib ha limitato il suo utilizzo.
Nonostante nessuna prova di supporto, vari schemi di dosaggio sono usati clinicamente per alleviare le tossicità.
Sono stati valutati la sicurezza e l'attività di due schemi di dosaggio di Regorafenib.

In uno studio di fase 2, randomizzato, multicentrico, in aperto, condotto in 39 centri ambulatoriali oncologici negli Stati Uniti, sono stati iscritti adulti di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma avanzato o metastatico istologicamente o citologicamente confermato del colon o del retto refrattario alla precedente terapia standard, compresi gli inibitori EGFR se KRAS wild-type.
I pazienti eleggibili avevano un Eastern Cooperative Oncology Group performance status di 0-1 e non avevano subito alcun trattamento precedente con Regorafenib.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a quattro gruppi con due distinte strategie di dosaggio di Regorafenib e due piani di utilizzo di Clobetasolo, stratificando per ospedale.
Le strategie di dosaggio di Regorafenib erano una strategia di dose-escalation ( dose iniziale 80 mg/die per via orale con escalation settimanale, per incremento di 40 mg, fino a 160 mg/die Regorafenib ) se non si erano verificati eventi avversi significativi correlati al farmaco e una strategia di dose standard ( 160 mg/die per via orale ) per 21 giorni di un ciclo di 28 giorni.

I piani di utilizzo di Clobetasolo ( crema di Clobetasolo 0.50% due volte al giorno applicati su palmi e pianta dei piedi ) erano preventivi o reattivi.

Dopo aver randomizzato i quattro gruppi pre-programmati è stata esaminata formalmente l'interazione tra i due interventi, la strategia di dosaggio e l'uso di Clobetasolo.
Data l'assenza di una interazione significativa ( P=0.74 ), si è deciso di mettere in comune i dati per il trattamento preventivo e reattivo con Clobetasolo e sono state confrontate le due strategie di dosaggio ( aumento della dose versus dose standard ).

L'endpoint primario era la proporzione di pazienti valutabili ( definiti come ammissibili, autorizzati e sottoposti a qualsiasi trattamento di protocollo ) che iniziavano il ciclo 3 analizzati per protocollo.
La superiorità per l'escalation della dose veniva dichiarata se il valore P unilaterale con il test esatto di Fisher era inferiore a 0.2.

Tra il 2015 e il 2017, 123 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento, di cui 116 ( 94% ) erano valutabili.
La popolazione per protocollo era composta da 54 pazienti nel gruppo di dose-escalation e 62 nel gruppo di dose standard.

Il follow-up mediano è stato di 1.18 anni.

L'endpoint primario è stato raggiunto: 23 pazienti su 54 ( 43% ) nel gruppo di dose-escalation hanno iniziato il ciclo 3 rispetto a 16 pazienti su 62 ( 26% ) nel gruppo di dose standard ( P unilaterale=0.043 ).

Gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati affaticamento ( 7 pazienti, 13%, nel gruppo di dose-escalation vs 11, 18%, nel gruppo di dose standard ), reazione cutanea mano-piede ( 8 pazienti, 15%, vs 10 pazienti, 16% ), dolore addominale ( 9 pazienti, 17%, vs 4 pazienti, 6% ) e ipertensione ( 4 pazienti, 7%, vs 9 pazienti, 15% ).
14 pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso grave correlato al farmaco: 6 pazienti nel gruppo di dose-escalation e 8 pazienti nel gruppo di dose standard.

C'è stato un decesso probabilmente correlato al trattamento nel gruppo di dose standard ( infarto miocardico ).

La strategia di dosaggio con dose-escalation rappresenta un approccio alternativo per ottimizzare il dosaggio di Regorafenib con attività comparabili e una minore incidenza di eventi avversi e potrebbe essere implementato nella pratica clinica sulla base di questi dati. ( Xagena2019 )

Bekaii-Saab TS et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1070-1082

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