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Radioterapia più Cetuximab o Cisplatino nel tumore orofaringeo positivo per papillomavirus umano: studio NRG Oncology RTOG 1016


I pazienti con carcinoma orofaringeo a cellule squamose positivo al papillomavirus umano ( HPV) presentano un'elevata sopravvivenza se trattati con radioterapia più Cisplatino.
Non è noto se la sostituzione di Cisplatino con Cetuximab ( Erbitux ), un anticorpo contro il recettore del fattore di crescita epidermico, possa preservare un'alta sopravvivenza riducendo la tossicità del trattamento.

Si è determinato in uno studio se Cetuximab potesse mantenere un'alta percentuale di sopravvivenza del paziente e ridurre la tossicità acuta e tardiva.

RTOG 1016 era uno studio randomizzato, multicentrico, di non-inferiorità condotto in 182 Centri sanitari negli Stati Uniti e in Canada.
I criteri di idoneità includevano il carcinoma orofaringeo positivo per HPV confermato istologicamente; categorie cliniche AJCC ( American Joint Committee on Cancer ) settima edizione T1-T2, N2a-N3 M0 o T3-T4, N0-N3 M0; performance status di Zubrod di 0 o 1; età minima di 18 anni; e adeguata funzionalità del midollo osseo, epatica e renale.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere la radioterapia più Cetuximab o la radioterapia più Cisplatino.
I pazienti sono stati stratificati per categoria T ( T1-T2 vs T3-T4 ), categoria N ( N0-N2a vsN2b-N3 ), performance status di Zubrod ( 0 vs 1 ) e storia di tabagismo ( 10 anni-pacchetto o meno vs più di 10 anni-pacchetto ).

I pazienti sono stati assegnati a ricevere Cetuximab per via endovenosa a una dose di carico di 400 mg/m2 5-7 giorni prima dell'inizio della radioterapia, seguita da Cetuximab 250 mg/m2 alla settimana per 7 dosi ( totale 2.150 mg/m2 ) o Cisplatino 100 mg/m2 nei giorni 1 e 22 della radioterapia ( totale 200 mg/m2 ).
Tutti i pazienti hanno ricevuto radioterapia accelerata ad intensità modulata, somministrata a 70 Gy in 35 frazioni per 6 settimane a 6 frazioni alla settimana ( con 2 frazioni somministrate in un giorno, ad almeno 6 ore di distanza ).

L'endpoint primario era la sopravvivenza globale, definita come il tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa, con margine di non-inferiorità di 1.45.
L'analisi primaria era basata sull'approccio intention-to-treat modificato, in base al quale sono stati inclusi tutti i pazienti che soddisfacevano i criteri di ammissibilità.

Tra il 2011 e il 2014 sono stati arruolati 987 pazienti, 849 dei quali sono stati assegnati in modo casuale a ricevere radioterapia più Cetuximab ( n=425 ) o radioterapia più Cisplatino ( n=424 ).
Successivamente 399 pazienti assegnati a ricevere Cetuximab e 406 pazienti assegnati a ricevere Cisplatino erano eleggibili.

Dopo una durata mediana di follow-up di 4.5 anni, la radioterapia più Cetuximab non ha soddisfatto i criteri di non-inferiorità per la sopravvivenza globale ( hazard ratio, HR=1.45, P=0.5056 per la non-inferiorità, log-rank P unilaterale=0.0163 ).

La sopravvivenza globale stimata a 5 anni è stata del 77.9% nel gruppo trattato con Cetuximab rispetto all'84.6% nel gruppo trattato con Cisplatino.

La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente inferiore nel gruppo trattato con Cetuximab rispetto al gruppo trattato con Cisplatino ( HR=1.72, P=0.0002; sopravvivenza libera da progressione a 5 anni 67.3% vs 78.4% ) e il fallimento locoregionale è stato significativamente più alto nel gruppo Cetuximab rispetto al gruppo Cisplatino ( HR=2.05; percentuali a 5 anni 17.3% vs 9.9% ).

Le percentuali di tossicità acuta da moderata a grave ( 77.4% vs 81.7%, P=0.1586 ) e tossicità tardiva da moderata a grave ( 16.5% vs 20.4%, P=0.1904 ) erano simili tra i gruppi Cetuximab e Cisplatino.

Per i pazienti con carcinoma orofaringeo HPV-positivo, la radioterapia più Cetuximab ha mostrato una sopravvivenza globale e una sopravvivenza libera da progressione inferiori rispetto alla radioterapia più Cisplatino.
La radioterapia più Cisplatino è lo standard di cura per i pazienti eleggibili con carcinoma orofaringeo HPV-positivo. ( Xagena2019 )

Gillison ML et al, Lancet 2019; 393: 40-50

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