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Sicurezza e attività di Ivosidenib nei pazienti con colangiocarcinoma con mutazione di IDH1, in fase avanzata


La isocitrato deidrogenasi-1 ( IDH1 ) è mutata fino al 25% nei colangiocarcinomi, in particolare nel colangiocarcinoma intraepatico.
Ivosidenib ( Tibsovo ) è un inibitore orale di IDH1 mutato ( mIDH1 ) approvato negli Stati Uniti per il trattamento della leucemia mieloide acuta con mutazione IDH1 nei pazienti di nuova diagnosi non-idonei alla chemioterapia intensiva e in pazienti con malattia recidivata o refrattaria.

Ivosidenib è in fase di valutazione clinica in uno studio di fase 1 che mira a valutare la sua sicurezza e tollerabilità nei pazienti con tumori solidi mIDH1.

Sono stati riportati i dati per la coorte mIDH1-colangiocarcinoma.

È stato condotto uno studio di aumento della dose ed espansione di fase 1 della monoterapia con Ivosidenib nei tumori solidi mIDH1 in 12 siti clinici negli Stati Uniti e uno in Francia.

Gli esiti primari erano sicurezza, tollerabilità, dose massima tollerata e dose raccomandata di fase 2.

I pazienti eleggibili avevano un tumore mIDH1 documentato basato su test locali, un ECOG performance status di 0 o 1, una o più linee di terapia precedenti e malattia valutabile secondo i criteri RECIST versione 1.1.

Durante l'escalation della dose, Ivosidenib è stato somministrato per via orale a 200-1.200 mg al giorno in cicli di 28 giorni; durante l'espansione, i pazienti hanno ricevuto la dose selezionata sulla base di farmacodinamica, farmacocinetica, sicurezza, e dati di attività derivanti dall'aumento della dose.

Sono state riportate analisi di sicurezza e attività clinica per tutti i pazienti con colangiocarcinoma mIDH1 che sono stati arruolati e hanno ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.

Tra il 2014 e il 2017, 73 pazienti con colangiocarcinoma mIDH1 sono stati arruolati e hanno ricevuto Ivosidenib.

Non sono state riportate tossicità dose-limitanti e non è stata raggiunta la dose massima tollerata; 500 mg al giorno sono stati selezionati per l'espansione.
Eventi avversi comuni ( 20% o più ), indipendentemente dalla causa, sono stati affaticamento ( 31, 42%; 2, 3%, di grado maggiore o uguale a 3 ), nausea ( 25, 34%; 1, 1%, di grado maggiore o uguale a 3 ), diarrea ( 23, 32% ), dolore addominale ( 20, 27%; 2, 3%, di grado maggiore o uguale a 3 ), diminuzione dell'appetito ( 20, 27%; 1, 1%, di grado maggiore o uguale a 3 ) e vomito ( 17, 23% ).
Eventi avversi comuni di grado 3 o peggiore sono stati l'ascite ( 4, 5% ) e l'anemia ( 3, 4% ); l'unico evento avverso di grado 3 o peggiore correlato al trattamento in più di un paziente è stato l'affaticamento ( 2, 3% ).
Due pazienti hanno manifestato gravi eventi avversi che hanno portato a morte durante il trattamento ( infezione da Clostridioides difficile ed emorragia procedurale ); nessuno dei due è stato considerato in relazione al trattamento.
46 pazienti ( 63% ) hanno presentato eventi avversi ritenuti correlati a Ivosidenib, di cui 4 ( 5% ) erano di grado 3 o superiore ( 2, 3%, per affaticamento; 1 ciascuno, 1%, per riduzione del fosforo ematico e aumento della fosfatasi alcalina nel sangue ).
Un evento avverso grave è stato considerato possibilmente correlato al trattamento ( extrasistoli sopraventricolari di grado 2 ).

4 ( 5% ) pazienti hanno presentato una risposta parziale.

La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 3.8 mesi, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 40.1% e la sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi è stata del 21.8%.

La sopravvivenza globale mediana è stata di 13.8 mesi; tuttavia, i dati sono stati censurati per 48 pazienti ( 66% ).

Ivosidenib potrebbe offrire un'opzione ben tollerata ai pazienti con colangiocarcinoma mIDH1.
Uno studio globale di fase 3 in corso sta valutando Ivosidenib rispetto al placebo in pazienti con colangiocarcinoma mIDH1 non-resecabile o metastatico precedentemente trattato. ( Xagena2019 )

Lowery MA et al, Lancet Gastroenterology & Hepatology 2019; 4: 711-720

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