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Sicurezza e attività di Alectinib contro malattia sistemica e metastasi cerebrali nel tumore del polmone non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato resistente a Crizotinib


I pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) e riarrangiamenti ALK in genere hanno una sopravvivenza libera da progressione di 8-11 mesi, durante il trattamento con l'inibitore di ALK Crizotinib ( Xalkori ).
Tuttavia, si sviluppa inevitabilmente resistenza, con il cervello come frequente sito di progressione.
Sono necessari inibitori ALK più potenti con attività sul sistema nervoso centrale e buona tollerabilità.

Alectinib ( Alecensa ) è un nuovo e potente inibitore ALK altamente selettivo e ha dimostrato attività clinica in pazienti con tumore NSCLC naive a Crizotinib ALK-riarrangiati.

È stato effettuato uno studio di fase 1/2 di Alectinib per stabilire la dose raccomandata di fase 2 del farmaco ed esaminare la sua attività in pazienti resistenti o intolleranti a Crizotinib.

Sono stati arruolati pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato progredito o intolleranti a Crizotinib.

Sono state somministrate varie dosi orali di Alectinib ( 300-900 mg due volte al giorno ) durante la parte di dose-escalation dello studio ( fase 1 ), per accertare la dose raccomandata per la fase 2.

Sono stati usati i criteri RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ) versione 1.1 per studiare l'attività di Alectinib in tutti i pazienti con una scansione basale e almeno una scansione post-trattamento ( CT [ tomografia computerizzata ] o MRI [ risonanza magnetica per immagini ] ), con revisione radiologica degli individui con metastasi cerebrali.
È stata valutata la sicurezza in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Alectinib.

Sono stati riportati i dati della fase 1 dello studio, il cui obiettivo primario era quello di stabilire la dose raccomandata per la fase 2; la fase 2 è in corso.

Sono stati arruolati 47 pazienti. Alectinib è risultato ben tollerato, con eventi avversi più comuni come affaticamento ( 14, 30%; tutti grado 1-2 ), mialgia ( 8, 17%; tutti grado 1-2 ) ed edema periferico ( 7, 15%, grado 1-2; 1, 2%, di grado 3 ).

Gli effetti tossici limitanti la dose sono stati registrati in due pazienti nella coorte trattata con Alectinib 900 mg due volte al giorno; un individuo ha presentato mal di testa di grado 3 e l'altro ha sofferto di neutropenia di grado 3.

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati aumentati livelli di gamma-glutamil transpeptidasi ( 2, 4% ), riduzione del numero dei neutrofili ( 2, 4% ) e ipofosfatemia ( 2, 4% ).
3 pazienti hanno riportato 4 eventi avversi gravi di grado 4 che sono stati ritenuti estranei ad Alectinib: insufficienza renale acuta; versamento pleurico e versamento pericardico; metastasi cerebrali.

Ai dati di cut-off ( follow-up medio 126 giorni ), 44 pazienti sono stati valutati per l'attività.

Le risposte obiettive valutate sono state rilevate in 24 pazienti ( 55% ), con una risposta completa confermata in 1 ( 2% ), una risposta parziale confermata in 14 ( 32% ), e una risposta parziale confermata in 9 ( 20% ).
16 pazienti ( 36% ) avevano malattia stabile; gli altri 4 ( 9% ) avevano malattia progressiva.

Dei 21 pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale al basale, 11 ( 52% ) hanno presentato una risposta obiettiva; 6 ( 29% ) hanno avuto una risposta completa ( 3 non-confermata ) e 5 ( 24% ) hanno avuto una risposta parziale ( 1 non-confermata ); 8 pazienti ( 38% ) hanno presentato stabilizzazione della malattia e i restanti 2 ( 10% ) hanno mostrato una malattia progressiva.

I dati farmacocinetici hanno indicato che l'esposizione media ( AUC 0-10 ) dopo dosi multiple di Alectinib 300-600 mg ( due volte al giorno ) era dose-dipendente.

Alectinib è risultato ben tollerato, con promettente attività antitumorale nei pazienti con cancro al polmone non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato resistente a Crizotinib, compresi quelli con metastasi del sistema nervoso centrale.
Sulla base di attività, tollerabilità e dati di farmacocinetica, è stato scelto Alectinib 600 mg due volte al giorno come dose raccomandata per la fase 2. ( Xagena2014 )

Gadgeel SM et al, Lancet 2014;15:1119-1128

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