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Sicurezza ed efficacia di Vemurafenib nel melanoma positivo per la mutazione BRAF(V600E) e BRAF(V600K)


Nello studio BRIM-3, Vemurafenib ( Zelboraf ) era associato, rispetto a Dacarbazina ( Deticene ) a una riduzione del rischio sia di morte sia di progressione nei pazienti con melanoma in stadio avanzato positivo per la mutazione BRAF(V600).

E’ stata presentata una analisi di follow-up estesa alla popolazione totale e al sottogruppo di pazienti con mutazioni BRAF(V600E) e BRAF(V600K).

Pazienti di età uguale o superiore a 18 anni, con melanoma metastatico naive per il trattamento e con tessuto tumorale positivo per mutazioni BRAF(V600) erano idonei ad essere coinvolti nella analisi.

I pazienti dovevano inoltre avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi, un performance status del Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG ) di 0 o 1 e adeguata funzione ematologica, epatica e renale.

I pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere Vemurafenib ( 960 mg per via orale due volte al giorno ) o Dacarbazina ( 1000 mg/m2 di superficie corporea per via endovenosa ogni 3 settimane ).

Gli endpoint coprimari erano sopravvivenza generale e sopravvivenza libera da progressione nella popolazione per intention-to-treat ( n=675 ).

È stata condotta un’analisi di sensibilità.

Sono stati arruolati 675 pazienti eleggibili da 104 Centri in 12 Paesi nel corso del 2010.

In totale, 337 pazienti sono stati assegnati a ricevere Vemurafenib e 338 a ricevere Dacarbazina.

Il follow-up mediano è stato di 12.5 mesi nel gruppo Vemurafenib e 9.5 mesi nel gruppo Dacarbazina.

Tra i 338 pazienti inizialmente assegnati a ricevere Dacarbazina, 83 ( 25% ) sono passati a Vemurafenib.

La sopravvivenza generale mediana è risultata significativamente più lunga nel gruppo Vemurafenib che nel gruppo Dacarbazina ( 13.6 mesi vs 9.7 mesi; hazard ratio [ HR ] 0.70; p=0.0008 ), così come la sopravvivenza libera da progressione ( 6.9 mesi vs 1.6 mesi; HR=0.38; p inferiore a 0.0001 ).

Per i 598 ( 91% ) pazienti con malattia con mutazione BRAF(V600E), la sopravvivenza generale media nel gruppo Vemurafenib è stata di 13.3 mesi rispetto a 10.0 mesi nel gruppo Dacarbazina ( HR=0.75; p=0.0085 ); la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 6.9 mesi e di 1.6 mesi, rispettivamente ( HR=0.39; p inferiore a 0.0001 ).

Per i 57 ( 9% ) pazienti con mutazione BRAF(V600K), la sopravvivenza generale mediana nel gruppo Vemurafenib è stata di 14.5 mesi rispetto a 7.6 mesi nel gruppo Dacarbazina ( HR=0.43; p=0.024 ); la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 5.9 mesi e di 1.7 mesi, rispettivamente ( HR=0.30; p inferiore a 0.0001 ).

Il più frequenti eventi avversi di grado 3-4 sono stati carcinoma cutaneo a cellule squamose ( 65 [ 19% ] su 337 pazienti ) e cheratoacantoma ( 34 [ 10% ] ), rash ( 30 [ 9% ] ) test di funzionalità epatica fuori dalla norma ( 38 [ 11% ] ) nel gruppo Vemurafenib e neutropenia ( 26 [ 9% ] su 287 pazienti ) nel gruppo Dacarbazina.

Otto ( 2% ) pazienti nel gruppo Vemurafenib e 7 ( 2% ) nel gruppo Dacarbazina hanno mostrato eventi di grado 5.

In conclusione, l’inibizione di BRAF con Vemurafenib migliora la sopravvivenza in pazienti con la mutazione più comune BRAF(V600E) e in quelli con la meno comune BRAF(V600K). ( Xagena2014 )

McArthur GA et al, Lancet Oncol 2014; 15: 323-332

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