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Strategie di mantenimento dopo Oxaliplatino in prima linea più una fluoropirimidina più Bevacizumab in pazienti con tumore metastatico del colon-retto


La definizione di una migliore strategia di mantenimento in seguito alla chemioterapia di combinazione più Bevacizumab ( Avastin ) nel tumore colorettale metastatico non è chiara.
Si è determinato se nessuna continuazione della terapia oppure Bevacizumab da solo siano non inferiori al trattamento con una fluoropirimidina più Bevacizumab, dopo il trattamento di induzione con una fluoropirimidina e Oxaliplatino ( Eloxatin ) più Bevacizumab.

In questo studio in aperto, di non-inferiorità, randomizzato, di fase 3, sono stati inclusi pazienti di età a partire da 18 anni con tumore del colon e del retto metastatico istologicamente confermato, precedentemente non-trattati, con ECOG performance status di 0-2, adeguata funzione di midollo osseo, fegato e reni, nessuna neuropatia preesistente maggiore del grado 1, e malattia misurabile, da 55 ospedali e 51 cliniche private in Germania.

Dopo 24 settimane di terapia di induzione con Fluorouracile più Leucovorina più Oxaliplatino oppure Capecitabina ( Xeloda ) più Oxaliplatino, entrambi con Bevacizumab, i pazienti senza progressione della malattia sono stati randomizzati al trattamento di mantenimento standard con una fluoropirimidina più Bevacizumab, Bevacizumab da solo, o nessun trattamento.

I criteri di stratificazione erano: stato della risposta, cessazione di Oxaliplatino, precedente trattamento adiuvante con Oxaliplatino ed ECOG performance status.
Alla prima progressione, la re-induzione con tutti i farmaci del trattamento di induzione era una parte prevista del protocollo.

Il tempo al fallimento della strategia era l'endpoint primario, definito come tempo dalla randomizzazione alla seconda progressione dopo il mantenimento ( ed eventualmente re-induzione ), morte, o inizio di un ulteriore trattamento tra cui un nuovo farmaco. Il tempo al fallimento della strategia era equivalente al tempo alla prima progressione per i pazienti che non sottoposti a re-induzione ( per qualsiasi motivo ).

Tra il 2009 e il 2013, sono stati arruolati 837 pazienti e randomizzati 472; 158 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere fluoropirimidina più Bevacizumab, 156 a ricevere Bevacizumab in monoterapia, e 158 a ricevere nessun trattamento.

Il follow-up mediano dalla randomizzazione è stato di 17.0 mesi.

Il tempo mediano al fallimento della strategia è stato di 6.9 mesi per il gruppo fluoropirimidina più Bevacizumab, 6.1 mesi per il gruppo con solo Bevacizumab, e 6.4 mesi per il gruppo senza alcun trattamento.

Bevacizumab da solo è risultato non inferiore a fluoropirimidina standard più Bevacizumab ( hazard ratio, HR=1.08; P=0.53 ), mentre l’assenza di trattamento non lo è stata ( HR=1.26, P=0.056 ).

La re-induzione definita dal protocollo dopo la prima progressione è stata fatta raramente ( 30 pazienti, 19% nel gruppo fluoropirimidina più Bevacizumab, 67 pazienti, 43% nel gruppo con Bevacizumab in monoterapia, e 73 pazienti, 46% nel gruppo con nessun trattamento ).

I più comuni eventi avversi di grado 3 sono stati neuropatia sensoriale ( 21 pazienti su 158, 13% nel gruppo fluoropirimidina più Bevacizumab, 22 pazienti su 156,14% nel gruppo con solo Bevacizumab, e 12 pazienti su 158, 8% nel gruppo senza alcun trattamento ).

Anche se la non-inferiorità per il solo Bevacizumab è stata dimostrata per l'endpoint primario, il trattamento di mantenimento con una fluoropirimidina più Bevacizumab può essere l'opzione preferibile per i pazienti a seguito di un trattamento di induzione con una fluoropirimidina, Oxaliplatino e Bevacizumab, in quanto consente la sospensione prevista della combinazione iniziale senza compromettere le tempistiche con la malattia controllata.

Solo pochi pazienti sono stati esposti a ri-trattamento di induzione, ritenendo così l’endpoint primario di tempo al fallimento della strategia poco informativo e clinicamente irrilevante.
La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dovrebbero essere considerate gli endpoint primari negli studi futuri sulle strategie di mantenimento. ( Xagena2015 )

Hegewisch-Becker S et al, Lancet 2015; 16: 1355-1369

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