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Cortinovis SCLC 2021
Roche Oncologia
Novartis

Studio PRINCEPS - Carcinoma polmonare non-a-piccole cellule resecabile: Atezolizumab come neoadiuvante


Dallo studio di fase II PRINCEPS, non sono emersi nuovi eventi avversi inattesi, nessuna tossicità maggiore e nessun danno chirurgico dopo un ciclo di terapia neoadiuvante con Atezolizumab ( Tecentriq ) nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) resecabile.

L'endpoint primario dello studio era il tasso di tollerabilità a 2 mesi definito come il tasso di pazienti senza tossicità o morbilità maggiori durante il periodo dall'inizio del trattamento e 1 mese dopo l'intervento chirurgico.
Le principali tossicità o morbilità includevano la tossicità del trattamento con un ritardo di almeno 15 giorni dall'intervento, tossicità di grado 3 o superiore verificatasi entro 2 mesi dall'infusione di Atezolizumab, principali morbilità postoperatorie, qualsiasi morte correlata al trattamento sperimentale e verificatasi nel periodo dal giorno dell'iniezione di Atezolizumab a 30 giorni postoperatori, e ai pazienti che non sottosposti a intervento chirurgico a causa della precoce progressione della malattia.

Gli obiettivi secondari erano le tossicità secondo i criteri NCI-CTC v4.0 e le morbilità postoperatorie secondo la classificazione di Clavien-Dindo, il tasso di risposta oggettiva ( ORR ) valutato mediante tomografia computerizzata utilizzando i criteri RECIST v1.1, a medio termine ( 2 anni ) e a lungo termine ( 5 anni ), tassi di sopravvivenza globale ( OS ), sopravvivenza libera da malattia ( DFS ) a medio termine ( 2 anni ) e a lungo termine ( 5 anni ) e pattern di recidiva, risposta patologica completa, risultati patologici ( pattern di risposta, infiltrato immunitario ) e risposta mediante FDG-PET prima dell'intervento chirurgico.

Gli obiettivi esplorativi erano l'espressione tissutale di PD-L1 mediante immunoistochimica, la risposta immunitaria adattativa nel microambiente nei campioni di tessuto e di sangue freschi post-intervento, il tasso degli immunomarcatori circolanti delle cellule tumorali circolanti ( CTC ), il profilo molecolare alla resezione e, se disponibile, precedente al trattamento e alla progressione della malattia, modifiche nei profili delle mutazioni oncogene e nel carico mutazionale alla resezione e alla progressione della malattia, se disponibili.

Nel periodo 2016-2020, lo studio PRINCEPS ha arruolato 30 pazienti idonei alla chirurgia con stadio clinico IA ( maggiore o uguale a 2 cm ) -IIIA, performance status ECOG 0-1, tumore NSCLC non-N2.
L'età media dei pazienti era di 64 anni, il 50% era di sesso femminile, solo il 7% non era mai stato fumatore e l'83% dei pazienti aveva un adenocarcinoma.
Quindici ( 50% ) pazienti avevano uno stadio patologico I, 2 ( 20% ) pazienti erano in stadio II e 9 ( 30% ) pazienti avevano una malattia in stadio III.

Lo stato mutazionale è stato riportato in 24 pazienti per BRAF ( n=2 ), EGFR ( n=3 ), KRAS ( n=8 ), TP53 ( n=13 ), PI3KCA (n=1 ), STK11 ( n=1 ), ESR1 (n=1 ), WT ( n=1 ) e lo stato PD-L1 al basale è stato riportato in 29 pazienti: inferiore all'1% in 18 pazienti ( 62% ), superiore o uguale all'1% in 6 pazienti ( 21% ) e maggiore o uguale al 50% in 5 pazienti ( 17% ).

I pazienti sono stati trattati con una iniezione per via endovenosa di Atezolizumab 1200 mg il giorno 1 dello studio, seguita dall' intervento chirurgico tra il giorno 21 e il giorno 28.

L'endpoint primario era il tasso di pazienti senza tossicità o morbilità maggiori dal giorno 1 fino a un mese dopo l'intervento.
Sono state valutate anche la risposta secondo i criteri RECIST v1.1 e la risposta patologica maggiore ( MPR; 10% o meno di cellule tumorali vitali ).

Campioni di tumore fresco sono stati ottenuti durante l'intervento chirurgico e analizzati entro 4 ore.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti all'intervento programmato e nessun intervento è stato ritardato di oltre 15 giorni.
Dopo l'intervento chirurgico, 29 pazienti avevano resezione R0, mentre 1 aveva resezione R1.

Tuttavia, non è stata osservata alcuna risposta completa, la risposta patologica maggiore è stata riportata in 4 pazienti ( 14% ) e una risposta patologica di 50 o superiore ( meno del 50% di cellule tumorali residue ) è stata riportata in 12 pazienti ( 41% ).

La risposta metabolica ( PET/TC con 18F-FDG, variazione di SUVmax ) è stata riportata in 28 pazienti: +20% o più in 7 pazienti ( 25% ), stabile ( tra +20% e -20% ) in 18 pazienti ( 64% ) e -20% o più in 3 pazienti ( 11% ).

La correlazione tra risposta patologica e risposta secondo i criteri RECIST è stata effettuata in 28 pazienti con correlazione di Pearson 0.24 ( p = 0.2 ); nessuna correlazione è stata osservata tra la percentuale di regressione patologica e la variazione del processo decisionale condiviso ( SDM ) alla settimana 3 dopo Atezolizumab.

La correlazione tra risposta patologica e risposta metabolica è stata effettuata in 27 pazienti con correlazione di Pearson di 0.12 ( p = 0.55 ); nessuna correlazione è stata osservata tra la percentuale di regressione patologica e la variazione del SUVmax alla settimana 3 dopo Atezolizumab.

La correlazione tra la risposta patologica e l'espressione di PD-L1 al basale è stata effettuata in 23 pazienti con correlazione di Pearson di 0.45 ( p = 0.0311 ).
Un aumento del livello di PD-L1 sulla superficie delle cellule tumorali prima del trattamento è risultato associato a una più ampia regressione patologica.
Quando PD-L1 è stato valutato su cellule tumorali e considerato in 4 classi ( meno dell'1%, 1-5%, 5-50% e maggiore o uguale al 50% ), la correlazione di Spearman è stata pari a -0.50560 ( p = 0.0051 ).
I risultati quantitativi hanno confermato la correlazione tra risposta patologica ed espressione di PD-L1.

Tre pazienti hanno manifestato complicanze chirurgiche che includevano un paziente con distress respiratorio di grado 3 più sepsi di grado 4, un blocco cardiaco atrioventricolare e un paziente con parestesia di grado 1.
Non è stata osservata tossicità di grado 5.
Gli eventi avversi correlati al trattamento ( TRAE ) erano rari con un solo evento TRAE di grado 1 di dolore parietale, correlato alla chirurgia.

In conclusione, l'intervento chirurgico dopo infusione di Atezolizumab era sicuro. La risposta patologica maggiore è stata osservata in 4 pazienti.
Le risposte patologiche non erano correlate con il tasso di risposta RECIST v1.1, così come le variazioni metaboliche, ma erano correlate a una elevata espressione di PD-L1. ( Xagena2020 )

Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Congress, 2020

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