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Sunitinib o Sorafenib adiuvante per il carcinoma a cellule renali non-metastatico ad alto rischio


ll carcinoma a cellule renali è altamente vascolare, e prolifera soprattutto attraverso la disregolazione della via del fattore di crescita dell’endotelio vascolare ( VEGF ).
Sono stati testati Sunitinib ( Sutent ) e Sorafenib ( Nexavar ), due agenti anti-angiogenici orali efficaci nel carcinoma a cellule renali avanzato, nei pazienti con malattia locale resecata ad alto rischio di recidiva.

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, di fase 3, sono stati arruolati pazienti in 226 Centri di studio negli Stati Uniti e in Canada.
I pazienti eleggibili avevano fase patologica di alto grado T1b o superiore con carcinoma a cellule renali completamente resecato non-metastatico e adeguati livelli di funzione cardiaca, renale ed epatica.

I pazienti sono stati stratificati per rischio di ricorrenza, istologia, performance status ECOG e approccio chirurgico, e i pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Sunitinib 50 mg al giorno per 54 settimane per via orale durante le prime 4 settimane di ciascun ciclo di 6 settimane, Sorafenib 400 mg due volte al giorno per via orale nel corso di ogni ciclo, oppure placebo.
Il placebo poteva essere Sunitinib placebo dato ininterrottamente per 4 settimane di ogni ciclo di 6 settimane oppure Sorafenib placebo somministrato due volte al giorno durante lo studio.

L'obiettivo primario era quello di confrontare la sopravvivenza libera da malattia tra ciascun gruppo sperimentale e placebo nella popolazione intention-to-treat.

Tutti i pazienti trattati con almeno una valutazione di follow-up sono stati inclusi nell'analisi di sicurezza.

Tra il 2006 e il 2010, 1943 pazienti dal National Clinical Trials Network sono stati assegnati in modo casuale a Sunitinib ( n=647 ), Sorafenib ( n=649 ), oppure placebo ( n=647 ).

A seguito di alti tassi di interruzione correlati alla tossicità dopo aver arruolato 1.323 pazienti ( trattamento interrotto da 193 pazienti su 438 trattati con Sunitinib [ 44% ], 199 pazienti su 441 trattati con Sorafenib [ 45% ] ), la dose iniziale di ciascun farmaco è stata ridotta e poi titolata singolarmente fino alle dosi piene originali.

Nel 2014, a causa della bassa potenza condizionale per l'endpoint primario, l’ECOG-ACRIN Data Safety Monitoring Committee ha raccomandato di cessare il follow-up in cieco e di diffondere i risultati.

L'analisi primaria non ha mostrato differenze significative nella sopravvivenza libera da malattia.
La sopravvivenza mediana libera da malattia è stata di 5.8 anni per Sunitinib ( hazard ratio, HR=1.02, P=0.8038 ), 6.1 anni per Sorafenib ( HR=0.97, P=0.7184 ), e 6.6 anni per il placebo.

I più comuni eventi avversi di grado 3 o peggiore sono stati ipertensione ( 105 pazienti in trattamento con Sunitinib, 17%, e 102 pazienti con Sorafenib, 16% ), sindrome mano-piede ( 94 pazienti in trattamento con Sunitinib, 15%, e 208 pazienti con Sorafenib, 33% ), eruzione cutanea ( 15 pazienti in trattamento con Sunitinib, 2%, e 95 pazienti con Sorafenib, 15% ), e affaticamento ( 110 pazienti con Sunitinib, 18%, e 44 pazienti con Sorafenib, 7% ).

Ci sono stati 5 decessi correlati al trattamento o che si sono verificati entro 30 giorni dalla fine del trattamento; un paziente trattato con Sorafenib è morto di colite infettiva durante il trattamento e 4 pazienti in trattamento con Sunitinib sono morti, con un decesso dovuto a ciascuna tra sequele neurologiche, sequele di perforazione gastrica, embolia polmonare, e progressione della malattia.

La revisione del dosaggio ha portato ancora a elevata tossicità.

Il trattamento adiuvante con gli inibitori della tirosina chinasi del recettore di VEGF Sorafenib o Sunitinib non ha mostrato alcun beneficio di sopravvivenza rispetto al placebo in uno studio di fase 3.
Inoltre, una sostanziale interruzione del trattamento si è verificata a causa della tossicità eccessiva, nonostante la riduzione della dose.
Questi risultati hanno fornito una forte motivazione contro l'uso di questi farmaci per il carcinoma del rene ad alto rischio nel trattamento adiuvante, e suggeriscono che la biologia della recidiva di cancro potrebbe essere indipendente dalla angiogenesi. ( Xagena2016 )

Haas NB et al, Lancet 2016; 387: 2008-2016

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