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Tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK+: efficacia degli inibitori tirosin-chinasici in base allo stato di ALK valutato mediante immunoistochimica o ibridazione in situ fluorescente


L'immunoistochimica ( IHC ) può essere considerata un metodo standard per la determinazione dello stato ALK per selezionare pazienti naive-al-trattamento con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) avanzato per la terapia con Alectinib ( Alecensa ).

La valutazione accurata dello stato di ALK era stata in precedenza identificata come un passaggio essenziale nella selezione dei pazienti con tumore NSCLC ALK+ avanzato per il trattamento con gli inibitori tirosin-chinasici di ALK.

Sia l'immunoistochimica che l'ibridazione in situ fluorescente ( FISH ) sono stati utilizzati per valutare la preesenza di fusioni del gene ALK nei campioni di tumore NSCLC.
Il test immunoistochimico valuta il livello di espressione della proteina ALK sui tumori, mentre il test FISH fornisce una misura più diretta del riarrangiamento del gene ALK.

Al fine di valutare la concordanza dei test ALK IHC e ALK FISH nel contesto dei risultati di efficacia dei pazienti trattati con inibitori della tirosin-chinasi di ALK, è stata eseguita un'analisi esplorativa retrospettiva basata sui dati di uno studio randomizzato di fase 3 ( ALEX ) che ha valutato Alectinib come prima linea, rispetto a Crizotinib ( Xalkori ), nei tumori NSCLC positivo per ALK, in fase avanzata, mediante test Ventana IHC eseguito centralmente.

Il test FISH è stato effettuato centralmente in modo retrospettivo ( kit di sonde Vysis ) su campioni tumorali per tutti i 303 pazienti arruolati nello studio che erano stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere Alectinib o Crizotinib.
Dei 303 campioni di tumore, 242, 61 e 39 sono stati classificati, rispettivamente, come IHC-positivo / FISH-positivo, IHC-positivo / FISH-indeterminato e IHC-positivo / FISH-negativo.

A un follow-up mediano di circa 2 anni, è stata confrontata la misura di esito primario, sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) valutata dallo sperimentatore, per i pazienti che ricevevano Alectinib versus Crizotinib, in alcuni sottogruppi di stato tumorale: IHC-positivi / FISH -positivo ( 106 trattati con Alectinib; 92 con Crizotinib ), IHC-positivo / FISH-indeterminato ( 25 Alectinib; 36 Crizotinib ) e IHC-positivo / FISH-negativo ( 21 Alectinib; 18 Crizotinib ).
Sono emersi i seguenti dati:

a) sopravvivenza senza progressione mediana per il sottogruppo IHC-positivo / FISH-positivo: 34.8 mesi ( Alectinib ) vs 12.6 mesi ( Crizotinib ) ( hazard ratio [HR], 0.37; IC 95%, 0.25-0.56 );

b) sopravvivenza senza progressione mediana per il sottogruppo IHC-positivo / FISH-indeterminato: 22.8 mesi ( Alectinib ) vs 9.8 mesi ( Crizotinib ) ( HR, 39; IC 95%, 0.20-0.78 );

c) sopravvivenza senza progressione mediana per il sottogruppo IHC-positivo / FISH-negativo: 3.8 mesi ( Alectinib ) vs 7.4 mesi ( Crizotinib ) ( HR, 1.33; IC 95%, 0.6-3.2 ).

Altri endpoint di efficacia, come il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) e la durata della risposta ( DoR ), erano in linea con le tendenze osservate per la sopravvivenza libera da progressione in questi tre sottogruppi.

Sulla base di questi dati, si è concluso che un risultato del test ALK FISH non-informativo non dovrebbe impedire ai medici di trattare i pazienti con Alectinib se il tumore del paziente è provato essere ALK-positivo con un altro metodo come il test Ventana ALK IHC.

Gli sperimentatori hanno cercato di rispondere alla domanda: come identificare al meglio i pazienti che trarranno beneficio dagli inibitori di ALK nel piccolo gruppo di pazienti con risultati discordanti tra ALK IHC e ALK FISH.
In questo sottogruppo i non-responder potrebbero essere negativi alla fusione di ALK, avere un'elevata espressione della proteina ALK o un numero di copie del gene ALK con assenza di riarrangiamenti di ALK, o potrebbero risultare non-responder per altri motivi oltre alla negatività della fusione di ALK.

Per rispondere a questa domanda è stato effettuato il sequenziamento di nuova generazione ( NGS ) sui campioni di tumore e/o plasma classificati come IHC-positivi / FISH-negativi.
In questi campioni, nessuna fusione ALK e una fusione EML4-ALK è stata trovata, rispettivamente, nel 57.1% e nel 42.9% dei casi. ( Xagena )

Fonte: Journal of Thoracic Oncology, 2020

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